Премию 2019 года поровну разделили трое: американцы Уильям Кэлин, Грэг Семенца и британец Питер Рэтклифф. Бывает так, что кому-то присуждают половину награды, а еще двоим — по четверти, но в этот раз Нобелевский комитет показал, что вклад всех троих равнозначный. Работая по отдельности, они разгадали тайну, которая не давала покоя с XIX века.
Животные не могут жить без кислорода. "В свое время мы плохо понимали, какую роль он играет. Ну, сжигает пищу. На самом деле, у нас в организме огромная разница по уровню кислорода: если в воздухе — 21%, то в артериальной крови — 15%, в венозной — 5%, в хрящевой ткани — меньше 1%. Кислород — наш основной элемент, ведь организм в основном состоит из воды, а в каждой молекуле воды есть атом кислорода. Это и строительный материал, и окислитель. А примерно 1% вдыхаемого кислорода попадает не совсем туда, куда нужно, образуется перекись водорода — это целая наука", — говорит ведущий научный сотрудник Института молекулярной биологии (ИМБ РАН) Егор Егоров.
Стоит уровню кислорода в воздухе упасть всего на один процентный пункт, как мы тут же это чувствуем: нам кажется, что дышать нечем, — а из-за дальнейшего снижения концентрации затуманивается сознание, человек становится вялым (таковы симптомы высотной болезни), и в конце концов наступает смерть.
Когда кислорода в крови недостаточно (это состояние называется гипоксией), в крови увеличивается концентрация гормона эритропоэтина. Эритропоэтин служит сигналом для производства красных кровяных телец: эти клетки переносят кислород по организму, и чем их больше, тем больше кислорода из легких идет в дело, а не выдыхается обратно. Кстати, этим пользуются недобросовестные спортсмены, вводя гормон для улучшения результатов.
А вот почему при недостатке кислорода появляется эритропоэтин, долго было непонятно. Этот гормон закодирован в особом гене. Чтобы почки выработали эритропоэтин, нужно, чтобы ген что-то включило. Но не может же отсутствие чего-то — кислорода — само по себе поднять рубильник. В схеме не хватало промежуточного звена, и нашел его Грэг Семенца. Он открыл и выделил связанные белки, названные HIF-1α и ARNT. Эти белки прикрепляются к ДНК вокруг гена эритропоэтина, и от этого зависит, включится он или нет, повысится ли уровень гормона, а следом — количество красных кровяных телец.
"Семенца — классик, которого мы все цитируем. Теперь известно целое семейство этих белков: HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α, чье содержание увеличивается в зависимости от типа клеток. Но в любом случае они реагируют на пониженное содержание кислорода и служат сигналом, как звон колокола или удар в дверь", — говорит заведующая лабораторией клеточной физиологии Института медико-биологических проблем (ИМБП РАН) Людмила Буравкова.
Когда кислорода в крови достаточно, в клетках почти нет HIF-1α, потому что его быстро разбирают на части. Но с падением концентрации кислорода белка становится больше. Дело снова не в кислороде самом по себе — для разгадки ученым не хватало еще одного промежуточного звена. Его обнаружил онколог Уильям Кэлин. Он первым догадался, что другой белок — VHL — связан с реакцией организма на недостаток кислорода. После этого третий лауреат, Питер Рэтклифф, выяснил, что VHL цепляется к HIF-1α, делая его мишенью для переработки.
Но при чем тут кислород, все еще было непонятно. Кэлин и Рэтклифф стали копать дальше и выяснили: когда нет гипоксии, к белку HIF-1α приделываются две гидроксильные группы, состоящие из атомов водорода и… кислорода. Эти гидроксильные группы служат меткой для белка VHL, а VHL, как мы уже знаем, дает сигнал клеточным инструментам, что HIF-1α надо разбирать на части за ненадобностью. Когда же кислорода мало, его не хватает на мишени, вся цепочка разрывается и HIF-1α выполняет свою задачу — указывает, мол, пора включать нужный ген, чтобы совладать с гипоксией.
Головоломка сложилась.
"Эритропоэтин — один из большого списка генов, связанных с кислородом", — объясняет Егор Егоров. Людмила Буравкова добавляет: "Эритропоэтин только увеличивает выработку красных кровяных телец, да и то с отсрочкой. Этот же HIF-1α усиливает экспрессию других генов: кто-то говорит про 200, кто-то — про 400. При гипоксии надо не только увеличить количество эритроцитов, чтобы они приносили кислород, но и увеличить число капилляров. Это еще один классический пример, когда запускаются адаптационные механизмы. Одни из них направлены на улучшение доставки кислорода, другие — на более эффективное потребление".
По словам Людмилы Буравковой, открытиям Семенцы, Кэлина и Рэтклиффа давно нашли практические применения. Когда клетки нужно вырастить в пробирке, их в определенный момент подвергают гипоксии. Другой пример, который она назвала, — лечение хронических язв и незаживающих ран: если вырастут дополнительные сосуды, больные места будут лучше обеспечены всем необходимым. "Или облысение: говорят про плохое кровоснабжение волосяных фолликул. Давайте его усилим. Как? Усилим сигнал, что там мало кислорода. То же самое со склерозом легких", — продолжает Егор Егоров.
Но, наверное, больше всего надежд связано с терапией рака. Людмила Буравкова считает, что именно так следует понимать решение Нобелевского комитета: "Они удачно объединили теоретические, экспериментальные биохимические, молекулярные работы с тем, что сейчас на острие, — попытками понять, почему рак растет именно так [а не иначе], и найти выход с помощью открытых механизмов, установить какой-то сигнальный путь, найти ключ и переключить".
С другой стороны, Егор Егоров напоминает, что с раком уже пытались бороться, подавляя рост сосудов. Опухоли уменьшались в размере, но не исчезали полностью, а спустя какое-то время находили обходной путь и делались еще опаснее, потому что прежде эффективные лекарства переставали действовать. Возможно, в будущем регулировка уровня белков семейства HIF поможет победить рак и другие болезни. А может, ничего не выйдет, считает Егор Егоров: "Это всеобъемлющая вещь: в одно место нажмешь — будут какие-нибудь отрицательные последствия в другом".
Марат Кузаев