Все новости
Как понять, очень ли опасен "омикрон"?
Как понять, очень ли опасен "омикрон"?
Как понять, очень ли опасен "омикрон"?
Как понять, очень ли опасен "омикрон"?
Как понять, очень ли опасен "омикрон"?
Пандемия COVID-19

Как понять, очень ли опасен "омикрон"? Распутываем науку о свойствах вариантов SARS-CoV-2

© RealTime Images/ABACA via Reuters Connect
Вариант коронавируса "омикрон", выявленный на юге Африки, встревожил весь мир. Отмененные рейсы, заново введенные ограничения, спешная ревакцинация, противоречащие друг другу прогнозы, данные, данные, данные — суетой и неопределенностью эти недели напомнили начало пандемии. Когда появятся внятные ответы и как их ищут исследователи?

23 ноября ученые из ЮАР обнаружили в базе с геномами коронавируса кое-что подозрительное. Так как SARS-CoV-2 изменчив, у всех заразившихся людей он немного различается: заменами генетических "букв", вставками, пропавшими участками (обобщенно их называют мутациями). Некоторые отличия, закрепляясь, роднят одни разновидности вируса и отдаляют их от других — у SARS-CoV-2 складывается что-то вроде фамильного древа. В ноябре на этом древе проступила необычайно длинная ветвь — новый вариант, который, казалось, скрытно эволюционировал не меньше полутора лет.

Уже через три дня Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) внесла вариант B.1.1.529 в список вызывающих обеспокоенность, как ранее "альфу", "бету", "гамму", "дельту", и присвоила ему греческую букву "омикрон".

ВОЗ и ученых насторожило количество отличий от предкового варианта из Уханя. Всего их полсотни, в том числе примерно 30 в шиповидном белке (спайке), который нужен для проникновения в клетки, и десяток в RBD-домене — участке спайка, непосредственно примыкающем к клеточному "крючку". Это много: в спайке у "дельты" примерно в два раза меньше мутаций, а в RBD-домене — всего пара. Более того, о некоторых различиях было известно, что они могут быть выгодны коронавирусу. Косвенно это подтверждал резкий рост заболеваемости COVID-19 в ЮАР. Исследовательские группы по всему миру принялись собирать данные.

Из всех вопросов, ответы на которые ищут ученые, три важнее остальных: заразнее ли "омикрон" других вариантов, особенно преобладающей повсюду "дельты"; способен ли он обойти выработанную после болезни или вакцинации защиту; чаще ли инфекция приводит к осложнениям и смерти?

Проблема в том, что нет простой линейки, которая позволила бы измерить эти показатели. Удобнее всего было бы набрать добровольцев, распределить их случайным образом и намеренно столкнуть с разными вариантами SARS-CoV-2. Заразить людей смертоносным вирусом кажется сомнительной затеей, но такие эксперименты раньше уже проводили, в том числе с коронавирусом. Впрочем, на все вопросы так не ответить, а главное — подобное исследование обойдется в круглую сумму и займет не одну неделю — достаточно сказать, что сначала участники сидят на карантине. Тем временем "омикрон" стремительно распространяется по планете.

Различия в генах

Если ответы нельзя получить напрямую, то можно подступиться к ним издалека. В каком-то смысле "омикрон" начали изучать еще до того, как он возник. "Многие из [мутаций] уже знакомы. Они встречались в других вариантах, вызывающих обеспокоенность, причем по отдельности, а какие-то — у пациентов с подавленной иммунной системой", — рассказывает эволюционный биолог, профессор Сколтеха Георгий Базыкин.

"Буквы" в генетическом коде складываются по три в "слоги". Почти каждому "слогу" соответствует аминокислота — кирпичик, из которого состоит белок, например спайк. Стоит заменить всего одну "букву" — изменится "слог", а значит, в белке появится другая аминокислота, что может повлиять на его свойства. Главное опасение насчет мутаций в спайке — что благодаря им коронавирусу будет легче проникать в клетки, а иммунная система перестанет его узнавать.

Георгий Базыкин вспоминает одно изобретательное исследование, которое провели в лаборатории американского биолога Джесси Блума. Блум и его коллеги научили дрожжи вырабатывать RBD-домен коронавирусного спайка, перебрали по отдельности все возможные аминокислоты в этой части SARS-CoV-2, проверили, хорошо ли их нейтрализуют разные антитела (облепляя вирус, антитела могут предотвратить заражение клетки), и составили таблицы потенциально опасных мутаций.

"Если сложить эффекты мутаций [в "омикроне"], то получается, что нейтрализационные титры антител должны падать в 20–60 раз. Это предсказание, а не количественное измерение. Мы предполагаем, что эти мутации действуют независимо, что их эффекты просто складываются, а это не обязательно правда. Но когда померили, получились примерно такие же эффекты", — объясняет Георгий Базыкин, имея в виду результаты экспериментов, о которых в последние пару недель пишут в новостях.

Антитела и клетки иммунной системы

Эти эксперименты напоминают работу команды Джесси Блума, но ближе к жизни. Чтобы проверить, как связываются с белком антитела, выработанные к предшествующим вариантам, даже не нужен сам SARS-CoV-2. Зная его генетическую последовательность, можно встроить ген спайка в другой вирус, вырастить его, обработать сывороткой крови переболевших или вакцинированных, разведенной в разных концентрациях, моноклональными антителами, которые производят промышленно, и сравнить с "дельтой" или еще чем-нибудь.

Эксперименты показывают, что антитела нейтрализуют "омикрон" хуже, чем "дельту", не говоря об их предке из Уханя. Правда, результаты разнятся почти на порядок: где-то активность снизилась всего в несколько раз, а где-то — в 41 раз. Это не должно сбивать с толку. "Если посмотреть в деталях, то эксперименты отличаются. В одних использовали живой вирус, в других — псевдолентивирус. Средний размер выборки в этих исследованиях составляет 5–30 человек, что совсем немного и может приводить к большой вариабельности результатов. [Но они] дают некоторое представление о том, что будет происходить", — объясняет биоинформатик, директор по анализу данных в крупной фармацевтической компании Анна Костикова.

Из экспериментов следует, что после COVID-19 или прививки заразиться "омикроном" намного проще, чем другими вариантами, а у переболевших и после этого вакцинированных защита несколько надежнее. Бустерная доза повышает количество антител и улучшает нейтрализацию, но неясно, надолго ли.

Впрочем, эксперименты по нейтрализации антителами не дают надежных ответов на главные вопросы, а только служат наводкой. "Неизвестно, что это означает для эффективности вакцин в полевых условиях. Это значит, что они вообще не будут работать? Или эффективность упадет вдвое? На десять процентов? Все эти варианты сейчас открыты", — говорит Георгий Базыкин. Как отмечает Анна Костикова, еще есть T- и B-клетки, которые обычно приступают к делу, когда инфекция уже началась. Повышенный риск заразиться еще не значит, что вырос и риск тяжело заболеть. Данных о течении болезни с "омикроном" по-прежнему недостаточно.

Клеточный иммунитет также исследуют в лабораторных экспериментах, похожих на те, что выполняют с антителами. Однако интерпретировать их результаты еще сложнее. "Смотрят в крови, а инфекции там обычно нет. Инфекция на начальных этапах находится в слизистых оболочках, возможно и в легких. Как быстро CD8 T-клетки могут зайти в инфицированные ткани и сколько их нужно для защиты, мы не знаем. Скорее всего, они помогают с системным распространением вируса. Ну и фолликулярные T-хелперы помогают с более быстрой генерацией антител. Но это, скорее всего, не влияет на начальную динамику вируса в слизистых тканях", — объясняет профессор кафедр микробиологии и математики Университета Теннесси Виталий Ганусов.

Спутывающие факторы

Лабораторные эксперименты позволяют точно измерить некоторые показатели, но по отдельности и не все. Жизнь, как всегда, устроена сложнее, поэтому важно посмотреть, что происходит в "полевых" условиях. Для этого отбирают людей и либо что-то с ними делают, например вакцинируют, либо просто наблюдают. Иногда в таких исследованиях участвует всего один человек. Так, Георгий Базыкин и его коллеги почти год следили за SARS-CoV-2 в организме женщины с ослабленной из-за химиотерапии иммунной системой. Впрочем, обычно участников намного больше.

Благодаря налаженной регистрации случаев в ЮАР, прозорливости и удаче результаты одного исследования опубликовали через считаные дни после обнаружения "омикрона". Ученые из южноафриканского Национального института инфекционных болезней давно наблюдают, как меняется риск повторного заражения. В последний раз у них была информация о 2,8 млн лабораторно подтвержденных случаях COVID-19 в стране. Среди них они выявили 35,7 тыс. возможных реинфекций и рассчитали, что в ноябре риск повторного заражения значительно вырос.

За быстроту наверняка пришлось заплатить точностью. "Скорее всего, это плохие данные из-за спутывающих факторов", — считает Виталий Ганусов. Спутывающие факторы — то, что мешает определить зависимость чего-то одного от чего-то другого, что-то третье. Допустим, нужно рассчитать, как со временем меняется эффективность вакцины. Обычно она снижается, а потом может подрасти. Кто-то начнет искать этому биологическое объяснение, но на самом деле причиной может быть поведение: привитые сначала расслабляются, потом узнают из новостей, что после прививки все-таки бывают заражения, и ведут себя осторожнее. Заболеваемость в этой группе падает, а кажется, что вакцина действует все лучше и лучше.

"Это реально большая проблема. Некоторые факторы очевидны: возраст, пол, география, вес, статус курения, тип вакцины, предыдущая экспозиция к вирусу и т.д. Но есть более сложные факторы, которые явным образом не прописываются в базах данных, используемых эпидемиологами для моделирования: ношение масок, уровень дистанцирования, тип работы (ее "контактность") и степень контакта с другими людьми, наличие сопутствующих заболеваний, прием лекарств и многое другое", — говорит Анна Костикова.

Наблюдения за инфицированными

Исследования стараются проектировать так, чтобы снизить неопределенность, например берут людей, живущих под одной крышей. "[В таких исследованиях] можно получить настоящие данные по заразности, потому что в популяции вы не знаете, кто кого заразил, а в семьях знаете. Вы можете сравнить семью привитых с семьей, где кто-то не привит: заражающие, заражаемые. Для разных ситуаций вы можете смотреть, в какой доле случаев случилось заражение. Ну и долю бессимптомных можете оценивать, длину поколения: сколько проходит времени от максимума инфицирования того, кто заразил, до максимума инфицирования зараженного", — объясняет Георгий Базыкин.

В Великобритании уже появились первые данные о передаче "омикрона" в семьях. Правда, пока набралось всего 777 случаев, поэтому оценки приблизительные. Риск подхватить вирус от домочадца с новым вариантом в 2,9 раза выше, чем с "дельтой". Если брать и другие близкие контакты, то риск увеличивается в 1,96 раза. Авторы доклада оговариваются, что заражения "омикроном" отслеживают и контролируют тщательнее, поэтому и вторичных случаев могло быть выявлено непропорционально много. Вскоре оценки уточнят (за последний отчетный период их немного понизили).

Дальнейшие наблюдения за жильцами под одной крышей, работниками больниц (они чаще других контактируют с вирусом, при этом их регулярно проверяют на COVID-19, так что данные получаются надежнее) и общей популяцией позволят прояснить эффективность вакцин, тяжесть течения болезни, вызываемой "омикроном", и заразность нового варианта. Так, есть основания полагать, что собственная заразность нового варианта не ниже, чем у "дельты", или даже выше. Но пока судить об этом рано.

Эпидемиологические компьютерные модели

Накопленные данные используют в эпидемиологических компьютерных моделях. Модели — что-то вроде макета самолета в аэродинамической трубе, но не физический объект, а набор уравнений, которыми выражено представление ученых о связях в реальном мире. С их помощью ученые пытаются спрогнозировать развитие событий.

В своей модели ученые из Лондонской школы гигиены и тропической медицины уже учли предварительные данные об "омикроне" и попробовали рассчитать, насколько тяжелым будет его удар. Если власти не вернут ограничения, в самом оптимистическом сценарии с начала декабря до конца апреля 2022 года в больницы Англии могут попасть 175 тыс. человек, а умереть — 24,7 тыс. В самом пессимистическом сценарии эти показатели могут вырасти соответственно до 492 тыс. и 74,8 тыс. человек. В первом случае число госпитализаций может составить 60% от пика, зафиксированного в январе 2021 года, во втором — превысит его вдвое.

"Любая модель хороша ровно настолько, насколько хороши входные данные и предположения, которые в модель включены. Моделирование всегда делается с оговорками: это мы учли, но, возможно, еще не учли это, это и это. Данные — самое главное, — объясняет Анна Костикова. — Сейчас мы имеем очень приблизительное моделирование. Большинство эпидемиологических служб вынуждены это делать, чтобы понять, что делать правительству. [Людям] предоставляют среднее или медианное значение плюс доверительный интервал, который обычно имеют довольно большой разброс".

По словам Анны Костиковой, судить о верности результатов моделирования можно по другим моделям: если методы разные, а прогнозы примерно одинаковые, то это хороший знак. Еще лучше, когда и модели, и данные собраны разными лабораториями. "Все модели только в определенной степени описывают реальность, а в большинстве случаев они не стопроцентно правильные", — добавляет она.

Избыток информации

Данные об "омикроне" накапливаются каждый день, они все разнообразнее. Поток информации сбивает с толку. Чтобы не запутаться, стоит помнить простые правила. Во-первых, числа не говорят сами за себя и имеют смысл только в контексте. Во-вторых, в биологии и медицине крайне редко бывают исследования, которые расставляют все точки над i. Нюансы влияют на результат, а к ответу обычно приходится подбираться с разных сторон. В-третьих, если оценка или прогноз не согласуются с другими оценками и прогнозами, это повод насторожиться.

В ближайшие недели появятся более надежные сведения об "омикроне". Они будут не самыми точными, что можно вообразить, но достаточно точными, чтобы решить, как быть дальше. Пока нельзя рассчитывать, что с новым вариантом COVID-19 протекает легче, тем более у людей, ранее не болевших и не привитых. Вакцинированные должны иметь в виду, что риск заразиться значительно вырос, особенно если прививка сделана несколько месяцев назад. Про риск заболеть пока нельзя говорить с уверенностью. Вероятно, повторная вакцинация оправданна как никогда.

Марат Кузаев