23 ноября ученые из ЮАР обнаружили в базе с геномами коронавируса кое-что подозрительное. Так как SARS-CoV-2 изменчив, у всех заразившихся людей он немного различается: заменами генетических "букв", вставками, пропавшими участками (обобщенно их называют мутациями). Некоторые отличия, закрепляясь, роднят одни разновидности вируса и отдаляют их от других — у SARS-CoV-2 складывается что-то вроде фамильного древа. В ноябре на этом древе проступила необычайно длинная ветвь — новый вариант, который, казалось, скрытно эволюционировал не меньше полутора лет.
Уже через три дня Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) внесла вариант B.1.1.529 в список вызывающих обеспокоенность, как ранее "альфу", "бету", "гамму", "дельту", и присвоила ему греческую букву "омикрон".
ВОЗ и ученых насторожило количество отличий от предкового варианта из Уханя. Всего их полсотни, в том числе примерно 30 в шиповидном белке (спайке), который нужен для проникновения в клетки, и десяток в RBD-домене — участке спайка, непосредственно примыкающем к клеточному "крючку". Это много: в спайке у "дельты" примерно в два раза меньше мутаций, а в RBD-домене — всего пара. Более того, о некоторых различиях было известно, что они могут быть выгодны коронавирусу. Косвенно это подтверждал резкий рост заболеваемости COVID-19 в ЮАР. Исследовательские группы по всему миру принялись собирать данные.
Из всех вопросов, ответы на которые ищут ученые, три важнее остальных: заразнее ли "омикрон" других вариантов, особенно преобладающей повсюду "дельты"; способен ли он обойти выработанную после болезни или вакцинации защиту; чаще ли инфекция приводит к осложнениям и смерти?
Проблема в том, что нет простой линейки, которая позволила бы измерить эти показатели. Удобнее всего было бы набрать добровольцев, распределить их случайным образом и намеренно столкнуть с разными вариантами SARS-CoV-2. Заразить людей смертоносным вирусом кажется сомнительной затеей, но такие эксперименты раньше уже проводили, в том числе с коронавирусом. Впрочем, на все вопросы так не ответить, а главное — подобное исследование обойдется в круглую сумму и займет не одну неделю — достаточно сказать, что сначала участники сидят на карантине. Тем временем "омикрон" стремительно распространяется по планете.
Различия в генах
Если ответы нельзя получить напрямую, то можно подступиться к ним издалека. В каком-то смысле "омикрон" начали изучать еще до того, как он возник. "Многие из [мутаций] уже знакомы. Они встречались в других вариантах, вызывающих обеспокоенность, причем по отдельности, а какие-то — у пациентов с подавленной иммунной системой", — рассказывает эволюционный биолог, профессор Сколтеха Георгий Базыкин.
"Буквы" в генетическом коде складываются по три в "слоги". Почти каждому "слогу" соответствует аминокислота — кирпичик, из которого состоит белок, например спайк. Стоит заменить всего одну "букву" — изменится "слог", а значит, в белке появится другая аминокислота, что может повлиять на его свойства. Главное опасение насчет мутаций в спайке — что благодаря им коронавирусу будет легче проникать в клетки, а иммунная система перестанет его узнавать.
Георгий Базыкин вспоминает одно изобретательное исследование, которое провели в лаборатории американского биолога Джесси Блума. Блум и его коллеги научили дрожжи вырабатывать RBD-домен коронавирусного спайка, перебрали по отдельности все возможные аминокислоты в этой части SARS-CoV-2, проверили, хорошо ли их нейтрализуют разные антитела (облепляя вирус, антитела могут предотвратить заражение клетки), и составили таблицы потенциально опасных мутаций.
"Если сложить эффекты мутаций [в "омикроне"], то получается, что нейтрализационные титры антител должны падать в 20–60 раз. Это предсказание, а не количественное измерение. Мы предполагаем, что эти мутации действуют независимо, что их эффекты просто складываются, а это не обязательно правда. Но когда померили, получились примерно такие же эффекты", — объясняет Георгий Базыкин, имея в виду результаты экспериментов, о которых в последние пару недель пишут в новостях.
Антитела и клетки иммунной системы
Эти эксперименты напоминают работу команды Джесси Блума, но ближе к жизни. Чтобы проверить, как связываются с белком антитела, выработанные к предшествующим вариантам, даже не нужен сам SARS-CoV-2. Зная его генетическую последовательность, можно встроить ген спайка в другой вирус, вырастить его, обработать сывороткой крови переболевших или вакцинированных, разведенной в разных концентрациях, моноклональными антителами, которые производят промышленно, и сравнить с "дельтой" или еще чем-нибудь.
Эксперименты показывают, что антитела нейтрализуют "омикрон" хуже, чем "дельту", не говоря об их предке из Уханя. Правда, результаты разнятся почти на порядок: где-то активность снизилась всего в несколько раз, а где-то — в 41 раз. Это не должно сбивать с толку. "Если посмотреть в деталях, то эксперименты отличаются. В одних использовали живой вирус, в других — псевдолентивирус. Средний размер выборки в этих исследованиях составляет 5–30 человек, что совсем немного и может приводить к большой вариабельности результатов. [Но они] дают некоторое представление о том, что будет происходить", — объясняет биоинформатик, директор по анализу данных в крупной фармацевтической компании Анна Костикова.
Из экспериментов следует, что после COVID-19 или прививки заразиться "омикроном" намного проще, чем другими вариантами, а у переболевших и после этого вакцинированных защита несколько надежнее. Бустерная доза повышает количество антител и улучшает нейтрализацию, но неясно, надолго ли.
Впрочем, эксперименты по нейтрализации антителами не дают надежных ответов на главные вопросы, а только служат наводкой. "Неизвестно, что это означает для эффективности вакцин в полевых условиях. Это значит, что они вообще не будут работать? Или эффективность упадет вдвое? На десять процентов? Все эти варианты сейчас открыты", — говорит Георгий Базыкин. Как отмечает Анна Костикова, еще есть T- и B-клетки, которые обычно приступают к делу, когда инфекция уже началась. Повышенный риск заразиться еще не значит, что вырос и риск тяжело заболеть. Данных о течении болезни с "омикроном" по-прежнему недостаточно.
Клеточный иммунитет также исследуют в лабораторных экспериментах, похожих на те, что выполняют с антителами. Однако интерпретировать их результаты еще сложнее. "Смотрят в крови, а инфекции там обычно нет. Инфекция на начальных этапах находится в слизистых оболочках, возможно и в легких. Как быстро CD8 T-клетки могут зайти в инфицированные ткани и сколько их нужно для защиты, мы не знаем. Скорее всего, они помогают с системным распространением вируса. Ну и фолликулярные T-хелперы помогают с более быстрой генерацией антител. Но это, скорее всего, не влияет на начальную динамику вируса в слизистых тканях", — объясняет профессор кафедр микробиологии и математики Университета Теннесси Виталий Ганусов.
Спутывающие факторы
Лабораторные эксперименты позволяют точно измерить некоторые показатели, но по отдельности и не все. Жизнь, как всегда, устроена сложнее, поэтому важно посмотреть, что происходит в "полевых" условиях. Для этого отбирают людей и либо что-то с ними делают, например вакцинируют, либо просто наблюдают. Иногда в таких исследованиях участвует всего один человек. Так, Георгий Базыкин и его коллеги почти год следили за SARS-CoV-2 в организме женщины с ослабленной из-за химиотерапии иммунной системой. Впрочем, обычно участников намного больше.
Благодаря налаженной регистрации случаев в ЮАР, прозорливости и удаче результаты одного исследования опубликовали через считаные дни после обнаружения "омикрона". Ученые из южноафриканского Национального института инфекционных болезней давно наблюдают, как меняется риск повторного заражения. В последний раз у них была информация о 2,8 млн лабораторно подтвержденных случаях COVID-19 в стране. Среди них они выявили 35,7 тыс. возможных реинфекций и рассчитали, что в ноябре риск повторного заражения значительно вырос.
За быстроту наверняка пришлось заплатить точностью. "Скорее всего, это плохие данные из-за спутывающих факторов", — считает Виталий Ганусов. Спутывающие факторы — то, что мешает определить зависимость чего-то одного от чего-то другого, что-то третье. Допустим, нужно рассчитать, как со временем меняется эффективность вакцины. Обычно она снижается, а потом может подрасти. Кто-то начнет искать этому биологическое объяснение, но на самом деле причиной может быть поведение: привитые сначала расслабляются, потом узнают из новостей, что после прививки все-таки бывают заражения, и ведут себя осторожнее. Заболеваемость в этой группе падает, а кажется, что вакцина действует все лучше и лучше.
"Это реально большая проблема. Некоторые факторы очевидны: возраст, пол, география, вес, статус курения, тип вакцины, предыдущая экспозиция к вирусу и т.д. Но есть более сложные факторы, которые явным образом не прописываются в базах данных, используемых эпидемиологами для моделирования: ношение масок, уровень дистанцирования, тип работы (ее "контактность") и степень контакта с другими людьми, наличие сопутствующих заболеваний, прием лекарств и многое другое", — говорит Анна Костикова.
Наблюдения за инфицированными
Исследования стараются проектировать так, чтобы снизить неопределенность, например берут людей, живущих под одной крышей. "[В таких исследованиях] можно получить настоящие данные по заразности, потому что в популяции вы не знаете, кто кого заразил, а в семьях знаете. Вы можете сравнить семью привитых с семьей, где кто-то не привит: заражающие, заражаемые. Для разных ситуаций вы можете смотреть, в какой доле случаев случилось заражение. Ну и долю бессимптомных можете оценивать, длину поколения: сколько проходит времени от максимума инфицирования того, кто заразил, до максимума инфицирования зараженного", — объясняет Георгий Базыкин.
В Великобритании уже появились первые данные о передаче "омикрона" в семьях. Правда, пока набралось всего 777 случаев, поэтому оценки приблизительные. Риск подхватить вирус от домочадца с новым вариантом в 2,9 раза выше, чем с "дельтой". Если брать и другие близкие контакты, то риск увеличивается в 1,96 раза. Авторы доклада оговариваются, что заражения "омикроном" отслеживают и контролируют тщательнее, поэтому и вторичных случаев могло быть выявлено непропорционально много. Вскоре оценки уточнят (за последний отчетный период их немного понизили).
Дальнейшие наблюдения за жильцами под одной крышей, работниками больниц (они чаще других контактируют с вирусом, при этом их регулярно проверяют на COVID-19, так что данные получаются надежнее) и общей популяцией позволят прояснить эффективность вакцин, тяжесть течения болезни, вызываемой "омикроном", и заразность нового варианта. Так, есть основания полагать, что собственная заразность нового варианта не ниже, чем у "дельты", или даже выше. Но пока судить об этом рано.
Эпидемиологические компьютерные модели
Накопленные данные используют в эпидемиологических компьютерных моделях. Модели — что-то вроде макета самолета в аэродинамической трубе, но не физический объект, а набор уравнений, которыми выражено представление ученых о связях в реальном мире. С их помощью ученые пытаются спрогнозировать развитие событий.
В своей модели ученые из Лондонской школы гигиены и тропической медицины уже учли предварительные данные об "омикроне" и попробовали рассчитать, насколько тяжелым будет его удар. Если власти не вернут ограничения, в самом оптимистическом сценарии с начала декабря до конца апреля 2022 года в больницы Англии могут попасть 175 тыс. человек, а умереть — 24,7 тыс. В самом пессимистическом сценарии эти показатели могут вырасти соответственно до 492 тыс. и 74,8 тыс. человек. В первом случае число госпитализаций может составить 60% от пика, зафиксированного в январе 2021 года, во втором — превысит его вдвое.
"Любая модель хороша ровно настолько, насколько хороши входные данные и предположения, которые в модель включены. Моделирование всегда делается с оговорками: это мы учли, но, возможно, еще не учли это, это и это. Данные — самое главное, — объясняет Анна Костикова. — Сейчас мы имеем очень приблизительное моделирование. Большинство эпидемиологических служб вынуждены это делать, чтобы понять, что делать правительству. [Людям] предоставляют среднее или медианное значение плюс доверительный интервал, который обычно имеют довольно большой разброс".
По словам Анны Костиковой, судить о верности результатов моделирования можно по другим моделям: если методы разные, а прогнозы примерно одинаковые, то это хороший знак. Еще лучше, когда и модели, и данные собраны разными лабораториями. "Все модели только в определенной степени описывают реальность, а в большинстве случаев они не стопроцентно правильные", — добавляет она.
Избыток информации
Данные об "омикроне" накапливаются каждый день, они все разнообразнее. Поток информации сбивает с толку. Чтобы не запутаться, стоит помнить простые правила. Во-первых, числа не говорят сами за себя и имеют смысл только в контексте. Во-вторых, в биологии и медицине крайне редко бывают исследования, которые расставляют все точки над i. Нюансы влияют на результат, а к ответу обычно приходится подбираться с разных сторон. В-третьих, если оценка или прогноз не согласуются с другими оценками и прогнозами, это повод насторожиться.
В ближайшие недели появятся более надежные сведения об "омикроне". Они будут не самыми точными, что можно вообразить, но достаточно точными, чтобы решить, как быть дальше. Пока нельзя рассчитывать, что с новым вариантом COVID-19 протекает легче, тем более у людей, ранее не болевших и не привитых. Вакцинированные должны иметь в виду, что риск заразиться значительно вырос, особенно если прививка сделана несколько месяцев назад. Про риск заболеть пока нельзя говорить с уверенностью. Вероятно, повторная вакцинация оправданна как никогда.
Марат Кузаев
