В конце декабря исполнилось два года со дня, когда китайские власти объявили о вспышке неизвестной болезни в Ухане. Вскоре был выявлен ее возбудитель — новый коронавирус, названный SARS-CoV-2. По оптимистичным прогнозам, за два года пандемия должна была закончиться. На деле же во многих странах заболеваемость COVID-19 сейчас выше, чем когда-либо, люди все еще часто умирают, а вернуться к нормальной жизни не получается.
Когда-нибудь пандемия прекратится, но SARS-CoV-2 почти наверняка останется с нами навсегда. Какой будет жизнь с вирусом, зависит от двух вещей: стойкости иммунитета, который вырабатывается после COVID-19 и вакцинации, и эволюции самого вируса.
В сценариях будущего SARS-CoV-2 иногда сравнивают с другими патогенами. В одном — с вирусом кори, иммунитет к которому сохраняется на всю жизнь. Повторные заражения SARS-CoV-2 случаются, но, возможно, после них постепенно у большинства выстроится непроницаемая защита. В другом сценарии коронавирус — что-то вроде респираторно-синцитиального вируса человека, который часто вызывает тяжелую простуду у малышей, а у детей постарше и взрослых благодаря остаточному иммунитету болезнь обычно протекает легко. Или же SARS-CoV-2 может стать чем-то вроде вируса гриппа: нас ждут большие сезонные вспышки и более или менее регулярная вакцинация обновляемыми прививками.
Во всех этих сценариях в основном предполагается, что помимо иммунитета человека будет меняться только одна черта самого вируса — ускользание от иммунной системы. Однако это не все, что может измениться. Не исключено, что симптомы и тяжесть COVID-19 будут иными, если вирус отыщет другой вход в клетки или еще по какой-то причине. Также SARS-CoV-2 теоретически способен освоить другой путь передачи, например стать болезнью грязных рук. Тогда придется пересмотреть меры предосторожности.
Эволюция вируса зависит от препятствий, с которыми он сталкивается, и редких, но тем не менее вероятных событий. Накапливающийся у людей иммунитет, ограничительные меры в разных странах, взаимодействие с другими патогенами, видами-хозяевами и даже с генетическим кодом человека могут преобразовать SARS-CoV-2.
Все факторы учесть не получится, поэтому насчет будущего коронавируса с уверенностью можно только сказать, что он и дальше будет меняться. "Сомневаюсь, что приличный эволюционный биолог осмелится делать прогнозы. Вспомните: в середине 2020 года мы понятия не имели, что у нас появится безопасная и эффективная вакцина, которая защищает от тяжелых симптомов и частично от заражения", — объясняет в письме директор по исследованиям Самюэль Ализон, эволюционный эколог из парижского Центра междисциплинарных исследований в биологии.
Впрочем, кое-какие закономерности в эволюции SARS-CoV-2 заметны.
Коронавирус не может не меняться
SARS-CoV-2 состоит из 29 белков и РНК — генома примерно из 30 тыс. "букв" с инструкцией по сборке этих белков для следующего поколения вируса. Чтобы снабдить новую частицу инструкцией, РНК нужно скопировать. Это кропотливая работа, поэтому в геном то и дело закрадывается неправильная "буква" — мутация. Ошибки возникают относительно редко, но в каждом больном человеке производится так много вирусных частиц, что в процессе возникают все возможные "однобуквенные" замены, причем не по разу. Генетическое разнообразие SARS-CoV-2 велико.
Это разнообразие может увеличиться еще больше за счет обмена кусками генетического кода — участки пропадают или, наоборот, вставляются новые. Для этого нужно, чтобы клетку инфицировал еще один вариант SARS-CoV-2, другой коронавирус или совершенно иной патоген. Вероятно, именно так SARS-CoV-2 и возник, получив способность заражать людей. Коронавирус даже может кое-что позаимствовать у нас, причем как крошечную вставку, так и целый ген (и, по сути, стать другим вирусом). Правда, новые гены у него пока не появлялись.
Различия в РНК изменяют белки коронавируса. Иногда это никак на них не сказывается, а чаще вредит. Но некоторые варианты SARS-CoV-2 могут получить преимущество перед другими и будут быстрее распространяться между людьми. Таково было теоретическое предсказание — и именно это мы сейчас наблюдаем. "Высокий эволюционный потенциал и постоянное вытеснение одних вариантов другими были ожидаемы. Тем не менее важно увидеть это на практике", — говорит по Skype эволюционный биолог Евгений Кунин, руководитель исследовательской группы в американском Национальном центре биотехнологической информации.
Прежде SARS-CoV-2 становился заразнее и, вероятно, смертоноснее
Первое время вирус адаптировался медленно. По словам Самюэля Ализона, его это удивляло, а над эволюционными эпидемиологами вроде него, бывало, посмеивались. В первые месяцы пандемии у SARS-CoV-2 закрепилась только одна замена, D614G, которая заметно повысила его трансмиссивность (грубо говоря, заразность). Она независимо возникла несколько раз, что косвенно указывало на ее пользу для SARS-CoV-2, но ученые долго спорили, действительно ли вирусу есть от нее толк.
В конце 2020 года адаптивная эволюция SARS-CoV-2 проявилась отчетливее. Один за другим в Великобритании, ЮАР и Бразилии обнаружили варианты, которые вызвали новые волны эпидемии в этих странах. Всемирная организация здравоохранения обозначила их греческими буквами "альфа", "бета" и "гамма". Примерно тогда же зародился вариант "дельта". Весной 2021-го он опустошительно захлестнул Индию, а затем вытеснил по всему миру остальные разновидности коронавируса.
По сравнению с предковым вирусом из Уханя "альфа" была более заразной и, скорее всего, более вирулентной, то есть COVID-19 с ней, судя по всему, чаще протекал в тяжелой форме. "Бету" и "гамму" отличала способность частично ускользать от антител. Им было проще распространяться там, где многие уже переболели, но заполонить планету они не смогли. "Дельта" еще легче, чем "альфа", заражает людей и, по-видимому, еще чаще вызывает осложнения. "По сути, мы наблюдали увеличение скорости передачи (или скорости воспроизводства, R0) и связанное с ней увеличение вирулентности", — заключает Самюэль Ализон.
Сравнить вирулентность двух вариантов человеческого вируса очень трудно. К тому же по эволюционным меркам SARS-CoV-2 появился недавно — если вирулентность и менялась, то не исключено, что дело в случайности, а не отборе. Но если вирусу действительно выгодно, чтобы многие заразившиеся болели тяжело, то будущее выглядит мрачно.
"Закон снижающейся вирулентности" если и работает, то не всегда
На первый взгляд вирусам не нужно чересчур вредить хозяину. Прикованный к постели или вовсе мертвый, он реже контактирует с другими, поэтому предоставляет вирусу меньше возможностей перекинуться еще на кого-нибудь. Из-за этого до 1980-х годов считалось, что эволюция благоволит щадящим вариантам патогенов, которые никогда или почти никогда не вызывают тяжелую болезнь.
Складный на бумаге, "закон снижающейся вирулентности" нередко противоречит наблюдениям. Например, незадолго до проникновения в Южную и Северную Америку в 2013 году у вируса Зика, вызывающего уродства плода в утробе, закрепилась мутация E-V473M. С ней вирусу легче передаваться между людьми и переносчиками-комарами, но также в человеческий эмбрион попадает больше вирусных частиц, и они сильнее поражают нервные клетки.
С 1980-х годов "закон снижающейся вирулентности" заменила идея о том, что патогены вынуждены идти на эволюционные компромиссы (англ. trade-offs). "Если вирус очень быстро распространяется, убивает свои жертвы и не вызывает стойкого иммунитета, то он довольно быстро убьет всех, кроме генетически устойчивой части населения, и сам вымрет. Это будет пиррова победа", — объясняет Евгений Кунин.
Однако вместе с необходимыми компромиссами важны и те, на которые вирусу идти не обязательно. Единственная цель вируса — произвести как можно больше собственных копий, а для этого ему нужно инфицировать хозяина. Передача SARS-CoV-2 чаще происходит в первые дни болезни или даже до того, как появятся симптомы. Вероятно, поэтому коронавирусу почти или вообще ничего не стоит отправить человека в реанимацию или в могилу.
Не исключено, что сравнительно высокая вирулентность может быть полезна для SARS-CoV-2. Люди с большой вирусной нагрузкой, то есть те, у кого в организме много вирусных частиц, чаще заражают других. В то же время большая вирусная нагрузка чаще и дольше бывает у тех, кто болеет тяжело. Возможно, заражающие большее число людей затем чаще других попадают в больницу. Этим хотя бы отчасти можно было бы объяснить успехи "альфы" и "дельты".
Но, похоже, коронавирус все-таки способен обойтись без дальнейшего повышения вирулентности.
Вероятно, вирулентность "омикрона" не выросла по сравнению с "дельтой"
Новый вариант "омикрон" был выявлен на юге Африки в конце ноября 2021 года, вызвал там сильную вспышку, распространился по всему миру и стал преобладающим вариантом SARS-CoV-2. Зараженные "омикроном" реже нуждаются в госпитализации и умирают. В основном это обусловлено тем, что "омикрон" легко инфицирует переболевших и вакцинированных: для его нейтрализации нужно в разы или даже на порядок больше антител, чем раньше. Зато Т-клетки иммунной системы по-прежнему неплохо его распознают, так что обычно COVID-19 протекает легко.
Согласно предварительным данным, "омикрон" реже, чем "дельта", приводит к осложнениям и у тех, кто прежде не болел и не прививался. На третий год пандемии найти таких людей не так-то просто, а еще сложнее проверить, что до "омикрона" они действительно не заражались: часто инфекция не проявляется симптомами. Из-за этого тяжело оценить и собственную заразность нового варианта, но, видимо, она даже выше, чем у "дельты". Если это так, то "омикрон" нашел, как увеличить трансмиссивность, не повышая дальше вирулентность.
Возможно, дело в том, что по сравнению с "дельтой" новый вариант лучше размножается в бронхах, а в нижних дыхательных путях — хуже. По словам Самуэля Ализона, в этом может быть двойная выгода. Из верхних дыхательных путей вирусным частицам проще вырваться наружу, чтобы заразить другого человека, а защита иммунной системы там слабее, чем в легких. "Это очень яркая и эффектная демонстрация адаптивной эволюции. Естественный отбор предпочитает именно то, что способствует максимальному размножению, а не что-то другое. Все другое — это побочный эффект", — говорит Евгений Кунин.
Будущее зависит от того, много ли у коронавируса пространства для маневра
Судя по всему, умение "пробивать" иммунитет дало "омикрону" большее преимущество перед "дельтой", чем повышенная трансмиссивность. Когда спадет нынешняя волна, во многих странах почти все люди приобретут защиту благодаря перенесенной болезни или прививкам, и это умение будет еще важнее. Но поскольку к "омикрону" выработается иммунитет, вероятно, коронавирусу придется скрываться от иммунной системы по-другому.
Ключевую роль в защите от заражения играют антитела. Часть из них способна нейтрализовать вирусную частицу, распознав и прилипнув к участкам шиповидного белка коронавируса. Именно в этом белке возникло большинство мутаций "омикрона". Теоретически шип может измениться так сильно, что будет плохо подходить к рецептору на поверхности человеческой клетки, как погнутый ключ — к замку. Из-за этого вирусу будет труднее распространяться.
Но не исключено, что подходящие к рецептору формы шипа могут отличаться настолько, что антитела к одной не распознают другую. "Является ли его потенциал ухода от иммунной системы эффективно бесконечным или хоть большим, но все-таки ограниченным — это открытый вопрос", — говорит Евгений Кунин.
Эксперименты с другим человеческим коронавирусом, HCoV-229E, показывают, что этот потенциал может быть большим. Ученые взяли образцы крови переболевших, которые хранились с 1980–1990-х годов, отделили сыворотку и обработали ею вирусные частицы с мутациями более поздних вариантов HCoV-229E. Часть этих вариантов не удалось нейтрализовать антителами из сывороток. Вирус годами успешно учился ускользать.
Однако за последние 30–40 лет HCoV-229E не вызывал пандемию. Пусть это более "мягкий" вирус, за которым не следят так же пристально, как за возбудителями гриппа, крупные вспышки все равно были бы заметны. Похоже, иммунитет все же частично защищает от болезни.
Остается надежда, что то же самое будет с SARS-CoV-2. Там, где антитела справляются все хуже, клетки иммунной системы еще узнают коронавирус. Они "смотрят" не только на шип, но и на другие белки. Часть белков мутирует намного медленнее шипа. Вероятно, они просто не могут измениться слишком сильно, чтобы не выйти из строя. "Некоторые вирусологи ожидают, что ускользание от иммунной системы будет обходиться коронавирусу дорого. Он не сможет долго играть в эту игру. Вопрос только в том, что значит "долго", — рассуждает Самюэль Ализон.
Коронавирус способен отыскать другой путь в клетки
Наверное, самым худшим поворотом в этой игре была бы смена рецептора для заражения. Лабораторные эксперименты показывают, что по сравнению с другими вариантами "омикрон" проникает в клетки несколько иначе. Хотя коронавирус по-прежнему использует человеческий белок ACE2, из-за рекомбинации с другими вирусами или точечных мутаций SARS-CoV-2 может переключиться на другую мишень. "В "омикроне" столько мутаций, что идея совершенно не представляется нелепой. На поверхности клеток много всяких гликопротеинов, а специфичность не обязательно должна быть такой уж высокой", — рассуждает Евгений Кунин.
Если бы появился вариант, метящий в другой белок, то это был бы уже не вполне SARS-CoV-2. Он мог бы озадачить не только иммунную систему. Так как на разных человеческих клетках рецепторы и их количество отличаются, этот вирус теоретически был бы способен инфицировать другие ткани и органы — тогда COVID-19 протекал бы иначе. Сосуществующие варианты с очень разными свойствами еще больше осложнили бы борьбу с пандемией.
Впрочем, цена за новый путь заражения клеток может оказаться высокой. "Поменяв рецептор, вирус должен хорошо с ним связываться и сохранять трансмиссивность. Адаптация может занять время — не то что он завтра станет конкурентоспособным", — успокаивает Евгений Кунин. Возможно, такой вирус вообще не сможет закрепиться среди людей.
Эволюцию вируса может направить не только наша иммунная система
Накапливающийся в популяции иммунитет не единственное препятствие перед коронавирусом. В январе 2021 года в больнице на западе Франции случилась вспышка COVID-19. Тесты мазков из носоглотки давали отрицательные результаты, но вирус все-таки удалось обнаружить в нижних дыхательных путях. Расшифровка геномов показала, что это отдельный вариант, его обозначили B.1.616. Проанализировав имеющиеся данные, ученые заключили, что этот вариант предпочитает верхним дыхательным путям нижние, а осложнения COVID-19 из-за него возникают намного чаще, чем обычно.
Самюэль Ализон и его соавтор Мирча Софоня предположили, что в B.1.616 заразность пожертвована ради того, чтобы чаще ускользать не от иммунной системы, а от людей. Получив положительный результат теста, больные обычно изолируются дома — цепочка распространения обрывается. Когда ограничительные меры строгие, вирусу может быть выгодно скрыться в легких: так он оставляет себе шанс заразить хоть кого-нибудь. То, что из-за поражения легких COVID-19 протекает тяжелее, для SARS-CoV-2 не проблема.
Данных о вспышке во Франции мало, чтобы уверенно делать выводы, а вариант B.1.616 с тех пор вымер. Возможно, он возник случайно. Тем не менее этот пример показывает, как наши решения в принципе могут направить эволюцию коронавируса. Например, в местах, где люди держатся поодаль друг от друга, преимущество способны получить варианты, лучше распространяющиеся по воздуху, а там, где не следят за приемом противовирусных препаратов, SARS-CoV-2 может выработать лекарственную устойчивость.
SARS-CoV-2 — вирус-генералист, и это плохо
Еще туманнее будущее коронавируса выглядит из-за его неразборчивости. Кроме человека SARS-CoV-2 способен инфицировать не менее 17 видов. "Я этого не ожидал. Рецепторы [у людей и животных] отличаются — казалось, специфичность к хозяину будет выше. Это интересно и тревожно, потому что возникнут резервуары, где этот вирус сможет радостно храниться и эволюционировать", — говорит Евгений Кунин.
Получив вирус от человека, животные не обязательно его вернут. Но во время вспышки на норковых фермах в конце 2020 года это все-таки случилось. Возможно, и "омикрон", который возник словно из ниоткуда, достался нам от грызунов. Впрочем, более вероятно, что новый вариант месяцами мутировал в человеке с иммунодефицитом.
К счастью, SARS-CoV-2 пока не находили у домашнего скота. Фермы, где тысячи коров и свиней живут под крышей чуть ли не друг у друга на головах, превратились бы в полигон эволюционных изобретений. Также неизвестны случаи заражения птиц. Дикие птицы мигрируют с континента на континент и способны передать заразу курам, что тоже могло бы вызвать вспышку и направить эволюцию. Последняя пандемия гриппа так и началась: ее вызвала химера вирусов человека, птиц и свиней.
Пока наибольшие опасения вызывает распространение SARS-CoV-2 среди белохвостых оленей в США. Одна группа ученых нашла следы коронавируса у 40% особей, другая — у трети, но в собранных в конце 2020-го — начале 2021-го образцах SARS-CoV-2 был почти везде. Подтвержденных случаев заражения человека от оленя пока нет. Но, адаптируясь к новому хозяину, SARS-CoV-2 может найти что-нибудь, что пригодится со старым, и преподнести очередной сюрприз спустя месяцы или годы.
"Допустим, вариант "омикрон" очень быстро перезаражает всю человеческую популяцию, убивая сравнительно мало людей. Тогда может получиться более благоприятное течение [пандемии]: на этом все просто закончится. Это нельзя сбрасывать со счетов. Но если есть резервуары в животных, то трудно представить, что вирус никогда не вернется", — говорит Евгений Кунин.
Подготовка важнее предсказаний
Так как спрогнозировать эволюцию нельзя, лучше сосредоточиться на подготовке к тому, что она может преподнести.
Прежде всего, всем, кто это еще не сделал, необходимо вакцинироваться. Со всеми появившимися вариантами у привитых инфекция протекает легче, чем у непривитых. Вдобавок каждая инфекция дает коронавирусу шанс измениться. Но во многих развивающихся странах получить вакцину по-прежнему сложно.
Используемые вакцины все еще защищают от тяжелых исходов COVID-19, но их эффективность против заражения сильно снизилась. Было бы хорошо, если бы препараты следующего поколения вырабатывали иммунитет в слизистых верхних дыхательных путей и защищали от разных вариантов.
Особенное внимание нужно уделять пациентам с иммунодефицитом: ВИЧ-инфицированным, которые не получают терапию; лечившимся от рака в последние годы; людям с донорскими органами. SARS-CoV-2 может оставаться в их организме месяцами и мутировать.
Тестирование на коронавирус и отслеживание вариантов налажено не везде. Например, что происходит в большинстве стран Африки, неизвестно.
Одобренные противовирусные препараты следует применять с осторожностью, желательно — в комбинации. В прошлом вирусы быстро вырабатывали устойчивость к лекарствам.
За два года пандемии некоторые страны пострадали в разы сильнее других. Ни один из возникших вариантов SARS-CoV-2 сам по себе не обеспечил бы такую большую разницу. Какие бы свойства ни приобретал коронавирус, до сих пор важнее были ответные меры.
Марат Кузаев
