Антон Малышев — предприниматель и нейрофизиолог, сооснователь Lactocore Group, кандидат биологических наук. Лауреат Президентской стипендии для молодых ученых и Зворыкинской премии, получатель гранта Фонда Бортника.
Lactocore Group разрабатывает лекарства на основе коротких регуляторных пептидов для борьбы с депрессией, тревожными расстройствами, диабетом и болезнями, связанными со старением центральной нервной системы (ЦНС). Каждый второй сотрудник компании имеет степень кандидата наук.
Интервью Антона Малышева — в проекте ТАСС "Беседы с Иваном Сурвилло".
— Почему мы сидим в окружении рыб?
— Это наша лаборатория по разработке новых препаратов. Рыбы получились исторически. Оказалось, что тестировать большое количество веществ на грызунах довольно долго и дорого, и так мы пришли к рыбам. С точки зрения поведения у них похожие паттерны, похожие поведенческие ответы на всякие фармакологические интервенции.
Формально это называется "повышение исследовательской мотивации". Им становится менее страшно, и они начинают исследовать аквариум, выплывать в его светлую часть. На этой парадигме основан поведенческий скрининг для фармакологии. Мы за это зацепились и стали раскручивать. Так у нас появились разные виды рыб.
Про пептиды, антидепрессанты и мочу рыси с Amazon
— Как вообще все началось?
— На самом деле проекту уже десять лет. Одним из направлений, в котором работала лаборатория, где я был аспирантом, было детско-материнское взаимодействие. Мы работали с пептидами. Пептиды — такие коротенькие бело́чки, которые обладают сигнальными функциями. Они как нейромедиаторы — связываются с каким-то белком и запускают какие-то каскады. Таким образом нейроны передают друг другу информацию.
Мы работали с тем, как различные пептиды из состава молока влияют на поведение крыс, и подумали, что в искусственных смесях для питания новорожденных часто нет молока. У детей нередко бывает аллергия на белки молока, и для них молоко делают на основе сои, например. А там совершенно другой набор сигналов.
Оказалось, что область детского питания очень сильно зарегулирована, и нам не удалось получить регистрационное разрешение на наш синтетический пептид как компонент для производства еды. Нас обязали проводить много разных исследований, и это стало больше похоже на путь фармацевтический.
Тогда мы прыгнули в менее зарегулированную область — в функциональное питание для взрослых людей, подумав, что можем ферментировать молоко, делать из него гидролизат, который можно добавлять в любые продукты питания. Этот путь в общем-то изведан: есть продукт, который основан на очень похожем принципе — ферментированное молоко, которое добавляют во что угодно, например в шоколад. Позиционируют это как противотревожное средство в форме стакана теплого молока на ночь, да еще и в шоколаде. Очень хорошо продаваемый в большинстве стран мира продукт. В России его тогда точно не было.
Два-три мы года занимались смесями для взрослых. Дошли до этапа тестирования на лабораторных животных и увидели довольно впечатляющий эффект на грызунах. Задумались: а почему бы нам эту смесь не разделить и не попробовать найти какие-то новые молекулы, которые могли бы этот эффект обосновывать?
Мы поверили в то, что у нас есть шанс найти новую молекулу, но как ее найти — было не очень понятно. Тогда мы обратились первый раз к IT-методам. Выбрали несколько белков-мишеней, которые критически важны для функционирования нервной системы у всех организмов и связаны с балансом возбуждения и торможения. Стали пытаться найти среди пептидов нашего молочного гидролизата те, что способны регулировать активность этих мишеней. Довольно быстро получили большой список новых пептидов, про которые не было известно, работают они или не работают. Но мы решили рискнуть: насинтезировали линейку пептидов и стали их тестировать.
Тогда первый раз у нас появились рыбы. Мы тестировали их поведение на уровень тревожности, на баланс оборонительной и исследовательской мотивации, сравнивали с классическими успокоительными препаратами. Увидели выраженный эффект у некоторых молекул. Сели, подумали и решили, что стоит уйти от концепции функционального питания. С регуляторной точки зрения — это БАД, и рынок там своеобразный, большая доля маркетинговой работы. Мы хотели больше развиваться как наукоемкий проект.
Зацепившись за найденные молекулы, стали раскручивать историю более фармацевтическую: тестировать в различных животных моделях, задумываться над методами оптимизации структуры. Так оказались в текущем моменте.
— И что теперь?
— Сейчас у нас есть линейка из нескольких препаратов на разной стадии развития. Есть максимально продвинутый исходный пептид в области психиатрии, нервной системы и тревожно-депрессивных расстройств. Сейчас он в так называемой поздней доклинике. То есть мы выяснили, как пептид действует, показали множество различных эффектов на животных моделях, и теперь мы в более формальной части, когда уже занимаемся вопросами его крупномасштабного производства, чтобы иметь возможность проводить токсикологические исследования, собрать досье для западных регуляторов.
Если все пойдет хорошо и по плану, то мы рассматриваем три основные области применения для нашего пептида. Прежде всего — тревожные расстройства. К сожалению, у большинства препаратов, которые сейчас рекомендуются для снижения тревоги, есть побочные эффекты. Прежде всего это седация.
Препарат не только нивелирует тревогу, но и целиком приглушает эмоциональный фон и даже двигательную активность. Ровно поэтому многие противотревожные препараты используются как снотворное, потому что они генерализованно подтормаживают возбуждение в нервной системе. Аналогичная проблема есть с антидепрессантами.
Это не очень здорово, потому что мешает образу жизни и работе, а в крайних проявлениях даже иногда приводит к зависимостям. Чем чаще мы пьем эти препараты, тем выше у нас толерантность к ним, то есть приходится повышать дозы. Люди с диагностированными тревожными расстройствами не могут вести полноценный образ жизни без этих препаратов. Мы хотим их заменить.
Пептиды — эндогенные природные регуляторы, которые есть у каждого человека в крови или в мозге. Они разрушаются до составляющих аминокислот, которые очень просто утилизируются организмом. Так вот, пептиды не затормаживают организм в целом, а более тонко работают, связываясь с какими-то очень конкретными подтипами рецепторов или местами белков-мишеней.
Мы даже думали, как давать препарат людям максимально неинвазивно, чтобы был минимальный барьер к приему.
Мы решили сделать антидепрессанты в форме назального спрея. Это хорошо для пептидов, потому что так мы избегаем желудочно-кишечного тракта и нам не нужно защищать наши препараты от суровой среды в желудке и кишечнике.
Также некоторые из пептидов могут напрямую проходить через гематоэнцефалический барьер, и это, конечно, супер-win-win, потому что из носовой полости пептиды пойдут напрямую в мозг, где они и действуют.
Сейчас работаем с производителем пшикалок — они изучают, как пептид себя ведет в спрее: какой оптимизировать объем пшика, как он распределяется по носовой полости. Это стандартный процесс, стоит денег и времени, но там наших инноваций нет. Бывают одноразовые пшикалки, а бывают многоразовые. Причем не как у спрея в нос, а со счетчиком доз, то есть нажал — и у тебя видно, сколько введений осталось. Стараются приблизить по измеримости процесса к таблетке.
Еще мы думаем про пептиды как метод лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Одобренных специфичных препаратов для ПТСР нет. Даже FDA — самый крупный американский регулятор — одобрил только два известных антидепрессанта, но никаких специальных разработок не было. Мы неоднократно видели, что наш пептид действует, и подумали, что можно попробовать, но пришлось делать специфические модели.
Как сделать животное грустным — мне кажется, более-менее понятно. Ему предъявляют какие-то стрессоры, которые со временем приводят его в состояние дистресса, в повышенный уровень тревожности. Но ПТСР — немного другое заболевание. Проблема не в том, что человек постоянно чувствует какой-то подавленный эмоциональный фон, как при депрессивных расстройствах, а в том, что есть триггеры, которые запускают неадекватное поведение.
Как же сделать такое для животных?
Оказывается, на Amazon можно купить большую банку с мочой рыси. Мы покупали пару литров. Обычно их используют егеря или люди, которые живут за городом и хотят отгонять грызунов этично, а не мышеловками. Этой мочой обильно поливается место предполагаемых нор, и грызуны в страхе разбегаются.
— У таможни не возникло вопросов?
— Нет. Банка к нам довольно быстро приехала.
Так вот, ситуация, когда крыса не может избежать запаха мочи рыси, для нее очень сильный и резкий стресс. Крысы настолько быстро и прочно ассоциируют предъявление запаха мочи хищника с обстановкой, что помещение в эту обстановку еще раз очень стрессогенно. Дальше мы давали наши препараты и видели, что есть специфическое улучшение. Надеемся, что и в ПТСР будет открыт такой путь.
Процесс разработки препарата, конечно, не быстрый. Мы максимально пытаемся оптимизировать ранние этапы разработки — например, поиск молекул. Очень модная тема на рынке — применение различных IT-подходов к поиску препаратов.
Мы сейчас делаем алгоритмы, как максимально эффективно, быстро и дешево искать и создавать новые пептиды. Работаем над нашей IT-платформой, называем ее Reptide. Будет алгоритм, который — аминокислота за аминокислотой — строит пептид, оптимальный для выбранного нами кармана связывания на белке. Таким образом мы надеемся новые, никем не исследованные молекулы генерировать на потоке.
Про стадии разработки препаратов, экзит, рыбий лабиринт и рыбью память
— Вы уже занимаетесь этой темой лет десять, а сколько еще впереди до назального спрея-антидепрессанта?
— Рассчитываем, что при хорошем раскладе сможем сделать доклинику по безопасности наших пептидов за год, потому что там стандартные протоколы. Когда ты исследуешь эффективность, ты должен придумывать модели с мочой и рысью, чтобы показать, чем хорош пептид. А безопасность — уже стандартный протокол. Такая же история с производством. Это параллельно развивается.
Дальше ты выходишь в клинику. Это очень медленный процесс. Первая фаза самая быстрая, она оценивает профиль безопасности препарата для людей. Это вполне возможно сделать за год.
Вторая фаза — когда ты должен показать, что твой препарат эффективен, на конкретных популяциях пациентов с очень конкретными диагнозами. Это опять творчество, опять нужно придумывать, как оптимально показать, что твой препарат эффективен. Вторая фаза занимает, наверно, два-три года, но если все идет хорошо.
Для многих стартапов стратегия развития в том, чтобы после второй фазы делать IPO или M&A, то есть слияние и поглощение с каким-то стратегом или большой фармой, которые затем уже несколько лет делают третью фазу клиники. Там огромные исследования, в которых тысячи пациентов, но наша роль как разработчиков препарата заканчивается. Для меня история потенциального успеха — лицензирование молекулы большой фарме после второй фазы испытаний.
— Кому будете продаваться?
— В психиатрии много игроков. Например, Johnson & Johnson много работал и вывел одну из последних новинок в области депрессии. Мы показывали им свои данные на животных и обсуждали, что еще нужно сделать и как нам двигаться дальше. Примерно раз в год даем им какие-то апдейты, а они смотрят и ждут, потому что их бизнес-модель — покупать стартапы после первой-второй фазы клинических исследований.
Одна из новых тем для нас — метаболические заболевания, в частности диабет второго типа и ожирение, для терапии которых мы тоже подобрали пептид. Там тоже много крупных игроков. Мы выбираем компанию по профилю. Если кто-то занимается диабетом, мы рассказываем им, что у нас есть новый пептид, который может помочь пациентам с диабетом.
— То есть вы продаете не целиком себя как компанию, а продаете, условно, конкретные юрлица с патентами на конкретные пептиды?
— Это идеальная, конечно, история. Мы пытаемся так развиваться, чтобы у нас была разветвленная структура. Наша основная ценность — интеллектуальная собственность.
Результатом нашей непосредственной работы являются патенты. Сейчас у нас два на стадии PCT — это международное соглашение, и один готовим сейчас для подачи. Дальше будем находить или генерировать новые молекулы, их патентовать и увеличивать портфолио, ценность и стоимость компании.
— Расскажи мне, что вы делаете с рыбами? Я пока так и не понял.
— Мы на них изучаем препараты для ЦНС, измеряем их двигательную активность, поведенческие реакции.
— На рыб же датчики не повесишь.
— Мы снимаем трек.
Помещаем рыбу в лабораторную установку. Сверху стоит камера. Дальше мы на компьютере все обрабатываем и пишем трек. Видим, как рыба себя ведет, можем измерять время, скорость и другие параметры. Данио рерио — стайные, они как бы жмутся к своим, а если дать им что-нибудь веселящее, то они будут сами по себе плавать и спокойно исследовать обстановку.
Второй кусок — методики обучения. Их мы делаем на рыбах, которые называются цихлиды. Они, в отличие от данио, не стайные. Цихлиды довольно сообразительные. Банальную ситуацию, где еда в лабиринте — слева или справа, они за два дня могут разобрать. Так что мы ассоциируем еду с цветом и дальше меняем цвет. В первый день правильный цвет — слева, во второй — справа. Так мы случайно чередуем.
— Окей, вы поняли, что цихлиды обучаемы, запоминают, где какой цвет. И чего?
— Мы даем им какой-нибудь препарат и смотрим, быстрее ли у них вырабатывается навык, совершают они меньше ошибок, или, может быть, они будут лучше и дольше помнить, какой цвет правильный... Пытаемся придумать какую-то ноотропную, улучшающую когнитивную функцию, молекулу-пептид. Дальше будем с ним работать.
Еще хочу рассказать про наши работы с нотобранхами, которые в естественной среде живут в пересыхающих водоемах. На них можно исследовать целиком их жизненный цикл — от малька до взрослой, дающей потомство рыбы, а затем и стареющей. У нотобранхов с течением времени меняется форма тела — не только физический размер, но и кривизна тела: растет горб. Выцветает чешуя. Старые рыбы меньше двигаются. То есть маркеров по чистой биометрии довольно много. Мы хотим придумать какую-то штуку, которая повлияла бы на их качество жизни в старости. А максимально позитивный результат — продлить им жизнь. Это будет очень-очень круто.
— Даже если вы найдете что-то, что продляет рыбам жизнь, — это же может не сработать на человеке.
— Да, поэтому клинические испытания такие долгие. Все люди, которые заняты в области разработки препаратов, сталкиваются с животными моделями. У каждого метода есть своя валидность, свои пределы точности. По литературе и по нашему опыту то, что работает на рыбах, работает на грызунах. А то, что работает на грызунах, часто работает и на других видах млекопитающих. Правда, к сожалению, не 100-процентный перенос, и все нужно изучать. С этим ничего не поделаешь.
Нужно стараться максимально приближать модели к тому, что мы наблюдаем на людях, пытаться соотносить и смотреть как можно больше биомаркеров. Надеяться на то, что результаты с увеличением количества знаний будут все лучше и лучше. Но 100% — недостижимый, к сожалению, результат.
Про любимые коряги и уроки от рыб
— Что ты понял о рыбах, наблюдая за ними?
— Любой организм может сообщить много интересного и полезного, если относиться к нему внимательно, если думать, изучать, читать и наблюдать. Возможно, без этого рыбьего подхода развивались бы мы совершенно иначе, потому что рыбы открыли нам возможность быстро тестировать много препаратов. Это было совершенно невозможно на грызунах.
— Чему тебя научили рыбы?
— Не отступать в сложных жизненных ситуациях, потому что их жизненные условия очень сильно меняются.
Для рыб это вызов. По ним видно, когда они недовольны, стрессированны, плохо едят или не могут играть своими любимыми камнями и корягами. Иногда они даже бледнеют, теряют окраску, становятся более прозрачными.
Рыбы — отличный, интересный объект. Те же цихлиды — не лабораторные животные, а просто рыбы. Многие держат их в декоративных целях, поэтому это шикарный объект.
— А у тебя есть самая любимая рыба?
— Из самой первой партии рыб, которую мы завели, мы специально оставили талисмана. Зовут его Герман. Шикарный красавец. Вырос уже до больших размеров. Выделили ему отдельный аквариум. Чувствует себя хорошо. Первым знакомится с новыми гостями, с новыми сотрудниками. Так что можно сказать, что есть.
Про золотую рыбку, долгий цикл разработки препаратов, накладную женскую грудь и смысл
— А тебе это все зачем?
— Философский вопрос.
Меня всегда, со школы еще, даже при выборе профессии привлекал момент применения научных знаний. Не фундаментальная наука, не знания ради знаний, а именно прикладные исследования, чтобы можно было принести какую-то ощутимую пользу. Мне важна обратная связь, надеюсь увидеть результаты своих исследований на практике.
Циклы развития препаратов — это же не десятки лет, а годы. Если все пойдет по плану, то те пептиды, которые мы нашли с помощью компьютера в молоке и тестировали в рыбах, дойдут рано или поздно до конкретных пациентов и реально помогут людям, сделают лучше качество их жизни.
Сложно сказать, что это та мысль, с которой я каждый день работаю, но если задумываться об этом, то у меня такая мотивация.
— А тебе не тяжело, что такой долгий путь надо пройти?
— Развитие стартапов и всей области во многом диктуется IT-технологиями, где гораздо короче жизненный цикл, где очень много программных продуктов. В IT основатели видят свое влияние через недели, а мне надо запастись терпением.
Большинство членов нашей команды с естественно-научным бэкграундом. Мне кажется, что во время обучения таким фундаментальным вещам, как биология, ты немного привыкаешь к тому, что реально хороших вещей стоит подождать. Это не проблема, это не то, с чем надо бороться, потому что ты не дорабатываешь или потому, что что-то идет не так. Это нормальный процесс, нормальный ход вещей. Есть много индустриальных примеров, когда какие-то упрощения или ускорения излишние в разработке или одобрении препаратов приводили к нежелательным последствиям.
— Ты говоришь про терпение. Но никакого терпения на годы не хватит, тут что-то другое.
— Это не терпение в том смысле, что ты преодолеваешь. Ты как бы принимаешь правила игры, в них существуешь и понимаешь, зачем все это сделано. Всем хочется какого-то трекшена, движения, поэтому не секрет, что биотех многое заимствует из IT. Мне кажется, что этот тренд будет только нарастать.
Каждый раз, когда мы придумываем новый пептид или тестируем что-то на новой модели, да даже когда мы обучаем рыбу цвета различать, мы придаем этому ценность. Мы не считаем это проходным этапом. Для нас как для исследователей любой эксперимент ценен сам по себе. Результат ценен, даже если он не приведет к коммерческому успеху, к публикации или к патенту. Мы узнаем что-то новое, и это дает ощущение движения вперед.
— Представь себе, что ты ночью в офисе заработался, свет уже приглушенный такой, ты идешь по коридору к лаборатории, заходишь, включаешь свет, идешь чуть правее до аквариума, и вдруг всплывает золотая рыбка. Ты можешь у нее три желания попросить.
— Первое, что приходит в голову, — реализацию наших проектов. Очень хочется, чтобы все сбылось.
Второе — чтобы компания развивалась, чтобы росли проекты, росли люди в этих проектах. Возможно — я даже не думал об этом, но где-то на подкорке есть амбиция, чтобы это переросло и меня как основателя, и текущую компанию.
Третье... Лично для себя — я даже не знаю, чего бы я пожелал. Приходят довольно банальные вещи в голову: спокойно прожить лет 150–200. Я думаю, этого достаточно, чтобы увидеть следующий технологический рывок.
Хочу получать все это время удовольствие от жизни. Никаких альцгеймеров, никаких деменций. Быть активным, веселым до 200 лет. Потом спокойно, без всяких старческих приключений уйти. Хочется немного заглянуть в будущее. Возможно, в этом мне помогут наши восьмимесячные ребята — нотобранхи. А если они не помогут, то золотая рыбка должна.
Хочу жить в своем хорошем, красивом доме где-нибудь на океане с семьей, детьми, внуками, сохраняя при этом здоровье, прежде всего когнитивное, и наблюдая за развитием своей компании.
— Какие байки будешь рассказывать внукам?
— Байки… В первой генерации, про детское питание, мы участвовали в куче разных конкурсов, и многие из них требовали решительных мер. Был, например, конкурс Startup Sauna от известного финского акселератора. Основная тематика была IT-шная, и наш лайфсайкл 10-летний, конечно, был не про них. Мы подумали, что нужно привлекать внимание сразу. Решили, что пойдем и расскажем про свой биотех наглядно. Подумали, что лучше всего нашу концепцию приближения искусственного детского питания к натуральному будет отражать женская грудь.
Естественно, мы выиграли этот конкурс и подружились со всеми ребятами из акселератора прямо там. Они пригласили нас к себе в Финляндию, мы съездили, они сводили нас в сауну. У них был офис, а во дворе стояла бочка с горячей водой, где они проводили совещания.
— Как бы ты хотел умереть?
— Меня устроит внезапный сердечный приступ во сне, без боли, без страданий, без медленного угасания, без прощаний. Главное — заранее подготовить завещание, и все.
— Давай в конце устроим минутку семейной психотерапии. Скажи рыбам, за что ты им благодарен.
— Мне кажется, мне нужен Герман.
Герман, здравствуй! Приплыл ты, смотрю. Попросили нас пообщаться. Возможно, другим людям покажется странным общаться с рыбами, но, конечно, не мне.
Хотел бы я узнать, что думаешь ты своим замечательным рыбьим мозгом… выразить признательность за твой вклад, Герман. Ты, можно сказать, родоначальник всей нашей когнитивно-цихлидной темы. Знай, что твой вклад не будет забыт.
Надеюсь, тебе нравится статус символа и маскота лаборатории. Если вдруг ты научишься выполнять желания, то мы уже сегодня немного обсудили варианты. Герман, я надеюсь, ты будешь развиваться в этом направлении.
Хотел бы я знать, как сделать твою жизнь еще лучше. Весь коллектив компании Lactocore, я уверен, выражает тебе и твоим собратьям глубокую, искреннюю признательность за ваш бесценный вклад.
Мне кажется, он доволен, даже поел в итоге. Единственное, конечно, неудобно, что вечно нужно таскать аквариум. И не погладишь...