Российские ученые «засняли» способы слияния белка и лекарства

Международная группа ученых из МФТИ и ряда институтов США и Китая сумела расшифровать структуру одного из важнейших белков нервной системы и понять, как он взаимодействует с лекарственными молекулами. Благодаря этому открытию упростится разработка новых лекарств с четко контролируемым лекарственным действием и сниженными до минимума побочными эффектами. Соответствующая статья опубликована в Cell.

Основные процессы в клетке регулируются белками, и при болезни именно их нормальное функционирование нарушается в первую очередь. Поэтому многие лекарства воздействуют именно на белки, пытаясь притормозить или усилить их работу. Однако сделать это, не вызвав побочного эффекта, очень трудно. Многие белки химически очень похожи, и одна и та же молекула лекарства может действовать сразу на несколько их типов, в том числе и те, что исполняют другие функции.

Десятилетиями фармакологи пытались создать лекарства, которые действовали бы только на один белок и не «задевали» бы другие. Но тут же оказалось, что эффективность по-настоящему избирательных лекарств при сложных заболеваниях оказывалась много ниже. Более продуктивным подходом в таких случаях было бы как-то сохранить результативность лекарства, но при этом не давать ему воздействовать на «посторонние» белки с похожей структурой — предупредить побочное действие.

Чтобы выяснить, почему одни лекарства действуют на те или иные белки избирательно, а другие нет, авторы новой работы изучили их структурные особенности. Так, был исследован серотониновый рецептор 5-HT2c — сигнальный белок, расположенный в мембране клетки и получающий сигнал от соседних клеток с помощью гормона серотонина. Этот рецептор уже является важной мишенью в лечении ожирения и, возможно, способен помочь и в купировании симптомов психических заболеваний. В организме человека есть еще около 800 рецепторов, которые очень похожи по строению на 5-HT2c, но выполняют они разные функции. Именно поэтому неизбирательные препараты для него часто вызывают внушительный букет неприятных побочных реакций и эффектов.

Для работы с серотониновым рецептором 5-HT2c использовали два препарата. Первый, эрготамин, — неизбирательный агонист (агонистами называют препараты, увеличивающие отклик рецепторов), действующий сразу на серотониновые, дофаминовые и адренергические рецепторы. Ритансерин, напротив, избирательный обратный агонист (препарат, уменьшающий отклик рецептора) к 5-HT2c.

С помощью метода рентгеновской кристаллографии исследователи получили 3D-модель белка в момент его взаимодействия с препаратом. Оказалось, что область белковой молекулы, с которой связывается эрготамин, устроена очень похоже у многих разных белков, что и обеспечивает его неизбирательность. Ритансерин же связывается с определенными фрагментами рецептора, уникальными именно для той небольшой группы белков, на которые он и действует. У других белковых молекул этого участка нет, поэтому побочных эффектов данный препарат не вызывает.

Работа помогла понять, что конкретно делает те или иные препараты избирательными или неизбирательными по механизму их действия. Учет структурных особенностей белков позволит добиться более эффективного лечения для многих заболеваний, при этом — с наименьшими возможными побочными эффектами.