Среди множества микробов, населяющих наш кишечник, нередко встречаются патогенные. Например, в каждом пятом человеке, не имеющем проблем с пищеварением, живут штаммы кишечной палочки Escherichia coli, несущие в себе группу генов pks (или pks-островок). Эти гены кодируют ферменты, ответственные за синтез колибактина — токсина, который E. coli выделяет в просвет кишечника. О самом колибактине мы не знаем практически ничего: ни как он устроен, ни как попадает в клетки, ни как работает, — кроме того, что он как-то повреждает клеточную ДНК. Но среди людей с воспалением или раком кишечника pks-несущие штаммы кишечной палочки встречаются чаще, чем среди здоровых. А это повод повнимательнее присмотреться к действию этого вещества.
Изучать колибактин напрямую крайне сложно, поскольку эта молекула маленькая и нестабильная. Поэтому ученые из Англии и США зашли с другого конца и изучили повреждения, которые она вызывает в ДНК. Отчет о своей работе они опубликовали в новом номере Science. Исследователи действовали колибактином на клетки мыши и человека, затем выделяли из них ДНК, разрезали на мелкие части и разделяли их с помощью хроматографии. Затем использовали масс-спектрометрию, чтобы оценить, как изменился состав ДНК, и вычислить таким образом, какие повреждения она получила.
Оказалось, что колибактин связывается с азотистыми основаниями в составе ДНК через углеводородный хвост. Эту реакцию называют алкилированием. В ходе нее двойная спираль теряет свою форму, могут возникать сшивки между цепями (если колибактин связался с двумя разными основаниями) и двойные разрывы. Можно предположить, что клетки, подвергшиеся такой атаке, с большей вероятностью станут опухолевыми.
Мы знаем еще несколько токсинов, которые тоже алкилируют ДНК. Например, иллудин — его выделяет «гриб-фонарщик» (Omphalotus illudens, или Jack-o’Lantern mushroom) — или дуокармицины из бактерий-стрептомицет. Все они содержат циклопропановое кольцо (цикл из трех атомов углерода), которое может размыкаться и атаковать цель. Судя по всему, «жало» колибактина тоже представляет собой такое кольцо.
Следующим шагом в рассекречивании колибактина должно стать более подробное описание его структуры. Кроме того, авторы статьи предлагают использовать алкилированные производные ДНК в качестве биомаркера, чтобы на ранних этапах выявлять присутствие pks-несущих штаммов кишечной палочки и повышенный риск развития рака кишечника.
Полина Лосева