Врожденный иммунитет — древнее "изобретение" эволюции. Он есть у всех животных и даже растений, причем некоторые механизмы защиты у них общие. Видимо, эти механизмы появились сотни миллионов лет назад, еще до того, как два царства живого отделились друг от друга. В отличие от адаптивного иммунитета — тех самых антител, B- и Т-клеток, которые при первой встрече с чужаком приходят на помощь только через несколько дней, — врожденный иммунитет включается практически сразу и пытается устранить угрозу.
Как и адаптивный иммунитет, врожденный работает благодаря специальным клеткам и белкам в слизистых оболочках, крови, тканях и даже на поверхности и внутри обычных клеток. Они мешают проникновению болезнетворных организмов и вирусов, препятствуют их размножению, метят и уничтожают как сами патогены, так и зараженные ими клетки, "тренируют" адаптивный иммунитет. Это целая армия из разных родов войск.
Так как у иммунной системы нет глаз и ушей, защита координируется на молекулярном уровне. Главный принцип врожденного иммунитета — реагировать на то, что не производит организм человека. Этим заняты белки-рецепторы, соединяющиеся с чужеродной молекулой. "Включившийся" рецептор может служить сигналом для клетки, что повстречавшееся нечто нужно немедленно поглотить и разобрать на части или отравить, а может, запустить нисходящий молекулярный каскад, чтобы, например, начать воспаление.
Каскад напоминает хитроумные конструкции, где шарик запускает цепную реакцию. Сначала шарик выкатывается из желоба и толкает костяшки домино. Последняя костяшка сдвигает заслонку — шарик катится дальше и падает на качель. Качель приподнимает лезвие, лезвие перерезает нитку. Открывается люк, шарик снова катится — и так до тех пор, пока путь не закончится и что-то не произойдет.
Отличие инфекции заключается в том, что молекулярных каскадов много, они запускаются вместе, иногда пересекаясь и направляя друг друга, а болезнетворные организмы и вирусы так просто не сдаются, пытаясь их нарушить или использовать себе на пользу. Понять болезнь — значит понять это взаимодействие.
Тяжелый COVID-19 как двойной сбой
Когда коронавирус проникает в легкие, туда направляются белые кровяные тельца — лейкоциты. Лейкоциты испускают молекулы, вызывающие воспаление. Воспаление — один из основных защитных механизмов врожденного иммунитета: сосуды расширяются, сквозь них лучше проходят жидкость и белки, которые нужны для борьбы с вирусом, выстилающие сосуды клетки облегчают работу лейкоцитов, а при повышенной температуре тела замедляется рост новых вирусных частиц. Некоторые воспалительные молекулы также способствуют закупорке мелких сосудов, чтобы вирус не распространился по организму.
У большинства людей COVID-19 протекает легко или вообще без симптомов, но некоторые заразившиеся оказываются в критическом состоянии. Чем обусловлены различия, до конца не понятно. Ученые из Орхусского университета предложили модель "двойного дефекта". Сначала коронавирус пытается подавить иммунный ответ, главным образом — через интерфероновые системы человека. Интерфероны — белки, которые вырабатываются зараженными клетками, чтобы остановить свои "фабрики" и помешать вирусу собирать собственные копии. Также интерфероны служат сигналом для клеток-убийц. Когда этих белков мало, вирусу проще закрепиться внутри хозяина.
Наблюдения за людьми с отклонениями в интерфероновых системах подтверждают эту догадку. Иногда отклонения наследуются от родителей — и у пациентов в критическом состоянии и младше 60 лет их находят в 1–5% случаев. А у 15–20% больных на грани смерти и старше 70 лет обнаруживают аутоантитела к нескольким типам интерферонов, которые выводят их из строя. Возможно, из-за этого их иммунная система не может обуздать коронавирус.
К очагам инфекции подтягиваются клетки-пожиратели — макрофаги и нейтрофилы. Кроме прочего, они вызывают воспаление. Когда вирусных частиц много, а ткани сильно повреждены, эти клетки чрезмерно возбуждаются. Из-за этого на помощь приходит подкрепление — начинается "цитокиновый шторм", а воспаление выходит из-под контроля. Это второй дефект. По мнению датских ученых, состояние пациентов становится критическим в том случае, когда один сбой накладывается на другой.
Поиски эффективных иммуномодуляторов
Менее чем через год после того, как был выявлен SARS-CoV-2, появились защищающие от него вакцины. Вакцины готовят организм к встрече с вирусом, чтобы адаптивный иммунитет — вторая линия защиты — сработал без промедлений, а не через несколько дней после начала инфекции. Но хотя вакцины превзошли ожидания и спасли много жизней, они все же несовершенны (и вряд ли могли такими получиться), их эффективность постепенно снижается, а главное — далеко не все их получили. Люди болеют, и им нужны лекарства.
Поскольку разработка занимает время, сначала применяли препараты, одобренные для лечения других болезней. Почти все они оказались бесполезными. Исключением стал дексаметазон, который подавляет иммунную систему и ослабляет воспаление: с ним пациенты реже умирают. Но такая терапия помогает только тем, кому уже нужны кислород или механическая вентиляция легких, а вдобавок из-за лекарств вроде дексаметазона организм хуже борется с другими патогенами — к COVID-19 может присоединиться вторичная инфекция.
Хотя дексаметазон оставляет желать лучшего, сам подход — воздействовать на иммунную систему — остается многообещающим. У альтернативы — воздействия на вирус — есть существенный недостаток: вирусы вырабатывают устойчивость к лекарствам. Поэтому ученые ищут другие средства с более прицельным механизмом действия, чем у дексаметазона.
Поскольку у пациентов с COVID-19 в тяжелом и критическом состоянии развивается чрезмерное воспаление, можно прервать молекулярные каскады, которые к этому приводят. Среди многих молекул, вызывающих воспаление, есть вещества под названием интерлейкины. В клинических исследованиях проверяли препараты, которые их блокируют. Прорывов пока нет. Анакинра и канакинумаб — блокаторы интерлейкина-1, — по-видимому, не облегчают симптомы у госпитализированных. Снижают ли они летальность, непонятно. Испытания лекарств, нацеленных на интерлейкин-6 или его рецептор, дали противоречивые результаты. Дополнительные исследования могли бы прояснить, каким пациентам и в какой момент лучше подходят эти средства.
Так как коронавирус "глушит" интерфероновые системы, еще одна возможная терапевтическая стратегия — ввести искусственно полученные интерфероны или стимулировать их выработку. В исследованиях проверяли разные молекулы и разные схемы — результаты и тут получились неоднозначные. В одном исследовании благодаря лечению быстрее пропадали частицы SARS-CoV-2 в верхних дыхательных путях, как и признаки системного воспаления. В другом определенный тип интерферона сократил летальность, но только когда его вводили в первые дни после госпитализации. Позже летальность, наоборот, увеличивалась. Другие исследования дали неоднозначные результаты.
Лекарства, воздействующие на иммунную систему, по-прежнему нужны
На примете у ученых есть и другие молекулярные мишени, лекарства, их комбинации, схемы введения. Что-то из этого проверено в доклинических исследованиях, а что-то уже испытывают на пациентах. Если лучше понять взаимодействие вируса и иммунной системы, то это облегчит поиски эффективной и безопасной терапии.
Из-за варианта коронавируса "омикрон", который реже вызывает осложнения и смерть, особенно у привитых, может показаться, что новые лекарства не очень-то и нужны. Некоторые эксперты считают, что сейчас спадает последняя большая волна пандемии. Однако нельзя утверждать это с уверенностью. За два года коронавирус несколько раз опровергал оптимистические прогнозы. Из-за того же "омикрона" значительно снизилась эффективность вакцин, а некоторые препараты на основе моноклональных антител стали бесполезными. Как SARS-CoV-2 будет эволюционировать дальше, невозможно предсказать.
Также не стоит забывать, что SARS-CoV-2 — уже третий коронавирус, перекинувшийся на людей в XXI веке, и, возможно, не последний. Хотя у этих вирусов много отличий, знания об их взаимодействии с иммунной системой помогут быстрее найти решения в случае, если их родственник научится заражать людей. К SARS-CoV-2 человечество было не готово, но можно приготовиться к следующей напасти.
Марат Кузаев